Выращенная в лаборатории ткань мозга человека восстановила нейронные цепи у мышей

Нейробиологи нашли способ генетически модифицировать мышей так, чтобы у них отсутствовала большая часть коры головного мозга. Это освободило место для трансплантированных человеческих органоидов мозга, которые смогли расшириться, интегрироваться и созреть.

Пересаженная человеческая ткань дифференцировалась в различные типы нейронов и глиальных клеток, включая те, которые ранее не удавалось получить in vitro. Эти клетки сформировали функциональные, циркулярные связи с мозгом и спинным мозгом хозяина, влияя на поведение мышей.

Ключевые моменты:

• Удаление коры создает структурное пространство: Чтобы преодолеть ограничения краниального пространства и конкуренцию с нейронами хозяина, исследователи генетически изменили мышей так, чтобы они развивались без большей части своей коры головного мозга. Это позволило человеческим органоидам занять и восстановить кортикальные структуры.
• Клеточное разнообразие и созревание in vivo: Пересаженные человеческие клетки дифференцировались в ряд специализированных клеток мозга, включая редкие типы, которые не созревают в стандартных лабораторных культурах. Они образовали функциональные нейронные сети, достигающие спинного мозга мыши.
• Влияние на поведение и моделирование заболеваний: Мыши с пересаженными органоидами продемонстрировали измеримые различия в моторных тестах и тестах на память по сравнению с контрольными животными без трансплантации. Это создало физиологическую платформу для моделирования таких расстройств, как гипоксическая травма мозга и нарушения развития нервной системы.

Изучение механизмов развития человеческого мозга, психических расстройств и нейродегенеративных заболеваний долгое время было ограничено из-за недоступности живой ткани коры головного мозга человека. Хотя трехмерные органоиды мозга, полученные из стволовых клеток, открывают беспрецедентные возможности для изучения клеточной патологии, их культивирование в лабораторных условиях ограничивает продолжительность жизни, васкуляризацию и созревание их цепей.

Предыдущие попытки трансплантации человеческих органоидов в модели грызунов давали частичное решение, но ткань неизбежно сталкивалась с физическими препятствиями: жесткие границы черепа и конкурентное подавление со стороны плотной нейронной архитектуры грызунов не позволяли человеческим трансплантатам достичь полного морфологического и функционального масштаба.

Теперь, в исследовании, опубликованном в журнале Nature, группа ученых под руководством доктора Сергиу Пашки обошла этот барьер с помощью инженерного подхода к развитию. Генетически модифицировав мышей таким образом, чтобы у них развивался значительно уменьшенный объем коры, по сути, лишенный внешнего слоя больших полушарий, исследователи создали физиологическую нишу для человеческих органоидов мозга, чтобы они могли обосноваться, васкуляризироваться и построить сложные, функционирующие нейронные системы.

Клеточное дифференцирование за пределами чашки Петри

После трансплантации в полость с истощенной корой человеческие органоиды мозга процветали. Ткань расширилась, заполняя пустоту, организуясь в слоистые структуры и сложные микроархитектуры, которые тесно напоминали подлинную ткань коры головного мозга человека.

Критически важно, что среда in vivo предоставляла биологические сигналы, которые стандартные инкубаторы не могли воспроизвести. Трансплантаты генерировали широкий спектр человеческих нейронов и глиальных клеток, включая различные нейронные подтипы, которые ученым исторически трудно было культивировать in vitro.

Вместо того чтобы существовать как изолированные клеточные колонии, человеческие нейроны вытягивали аксоны проекций по всей центральной нервной системе хозяина. Электрофизиологические и анатомические исследования подтвердили, что человеческие трансплантаты формировали функциональные синаптические связи в стволе мозга мыши и спускались в спинной мозг, соединяя человеческий клеточный аппарат с сетями моторного исполнения грызунов.

Восстановление поведения и моделирование заболеваний

Чтобы проверить, повлияла ли пересаженная кора головного мозга человека на функциональные результаты, исследователи оценили животных в серии поведенческих тестов. Мыши с пересаженными человеческими органоидами продемонстрировали заметные различия в координации движений и памяти по сравнению с мышами с истощенной корой, которым не проводилась трансплантация.

Команда также продемонстрировала полезность платформы как экспериментальной тестовой площадки для заболеваний. Воздействуя на химерные модели гипоксической травмой — состоянием, при котором происходит недостаток кислорода, лежащий в основе перинатальных инсультов и детского церебрального паралича, — исследователи наблюдали тонкие, измеримые изменения в походке и локомоции. Это подтвердило, что гибридная платформа может преобразовывать клеточные повреждения в человеческой ткани в четкие поведенческие реакции у живого организма.

Этическая сторона моделей мозга in vivo

Поскольку платформа размывает традиционные границы между архитектурой человеческих клеток и физиологией животных, исследователи подчеркнули, что все эксперименты строго соответствовали строгим, специализированным этическим протоколам.

Авторы призвали к проактивным, постоянным дискуссиям между учеными, биоэтиками и регулирующими органами для формализации руководящих принципов, касающихся социальных, клинических и этических нюансов химер органоидов мозга. В будущем команда надеется, что эта система ускорит разработку терапевтических средств для лечения трудно поддающихся лечению нарушений развития нервной системы путем тестирования перспективных препаратов непосредственно на созревающих человеческих нейронных сетях в живом хозяине.