Резюме: Исследователи точно картировали молекулярный «телефонный провод», который позволяет иммунной системе кишечника общаться с мозгом во время паразитарной инфекции. В ходе исследования был выявлен уникальный механизм передачи сигналов между двумя редкими типами клеток: пучковыми клетками (tuft cells) и энтерохромаффинными клетками (EC cells).
Когда пучковые клетки обнаруживают паразита, они начинают медленно выделять ацетилхолин — химическое вещество, обычно используемое нейронами. Это стимулирует энтерохромаффинные клетки к выделению серотонина, который, в свою очередь, активирует блуждающий нерв, давая мозгу сигнал о необходимости подавления аппетита. Эта «молекулярная логика» объясняет, почему мы часто не чувствуем себя больными в течение первых нескольких дней после заражения, пока иммунный ответ полностью не разовьется.
Ключевые аспекты исследования:
- Двухклеточная эстафета: Пучковые клетки действуют как «разведчики» (обнаруживают паразитов), а энтерохромаффинные клетки — как «передатчики» (отправляют сигналы в мозг).
- Нейронная мимикрия: Удивительно, но пучковые клетки используют ацетилхолин для связи, но делают это без обычного аппарата, свойственного настоящим нервным клеткам.
- Фактор задержки: Потеря аппетита не происходит мгновенно, потому что пучковые клетки выделяют ацетилхолин в две фазы. Вторая, «продолжительная» фаза наступает только после того, как иммунная система подтвердит устойчивость угрозы.
- За пределами паразитов: Этот же путь, обнаруженный в дыхательных путях, желчном пузыре, а также в кишечнике, может быть причиной хронических состояний, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК) и тяжелые пищевые непереносимости.
Любой, кто переживал сильное расстройство желудка, знает это чувство: потеря аппетита, которая наступает и сохраняется даже после первоначальной болезни. То же самое происходит и у миллионов людей во всем мире, хронически инфицированных паразитическими червями. Однако ученые долгое время не могли понять, почему именно это происходит.
Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско проследили молекулярный путь, который связывает иммунную систему кишечника с мозгом во время паразитарной инфекции, объясняя, как иммунная система вызывает потерю аппетита.
«Вопрос, на который мы хотели ответить, заключался не только в том, как иммунная система борется с паразитами, но и в том, как она задействует нервную систему для изменения поведения», — пояснил соавтор исследования, доктор Дэвид Джулиус, профессор и заведующий кафедрой физиологии, лауреат Нобелевской премии по физиологии или медицине 2021 года. «Оказалось, что за этим стоит очень элегантная молекулярная логика».
Результаты, опубликованные в журнале Nature, раскрывают неожиданную систему связи между двумя типами клеток и могут пролить свет на ряд состояний, связанных с дискомфортом в кишечнике — от пищевой непереносимости до синдрома раздраженного кишечника.
Коммуникация двух клеток
Новое исследование сосредоточено на двух редких типах клеток в кишечнике. Пучковые клетки (tuft cells) обнаруживают паразитов и запускают защитные иммунные реакции, в то время как энтерохромаффинные (EC) клетки выделяют сигналы, которые активируют нервные волокна, ведущие к мозгу. Известно, что EC-клетки вызывают такие ощущения, как тошнота, боль и дискомфорт в кишечнике, но было неизвестно, взаимодействуют ли они с пучковыми клетками.
«Моя лаборатория давно интересовалась тем, как пучковые клетки, после первоначального реагирования на паразитарную инфекцию, передают сигналы другим типам клеток», — сказал соавтор исследования, иммунолог Калифорнийского университета в Сан-Франциско, доктор Ричард Локсли.
Первый автор исследования, доктор Коки Тохара, постдокторант Калифорнийского университета в Сан-Франциско, нашел ответ, поместив генетически модифицированные сенсорные клетки непосредственно рядом с пучковыми клетками под микроскопом. Когда пучковые клетки подвергались воздействию сукцината — молекулы, вырабатываемой паразитическими червями, — сенсорные клетки светились, показывая, что пучковые клетки выделяли ацетилхолин, химический мессенджер, используемый преимущественно нейронами.
Когда ацетилхолин добавляли к выращенной в лаборатории ткани кишечника, содержащей EC-клетки, они выделяли серотонин. Это активировало волокна блуждающего нерва, которые передают сигналы из кишечника в мозг.
«Мы обнаружили, что пучковые клетки делают то, что делают нейроны, но совершенно другим механизмом», — сказал Тохара. «Они используют ацетилхолин для связи, но без какого-либо обычного клеточного аппарата, на который полагаются нейроны для его высвобождения».
Команда также обнаружила, что пучковые клетки выделяют ацетилхолин в две различные фазы, что объясняет, почему у людей часто не развивается потеря аппетита в течение нескольких дней после заражения. В первой фазе происходит кратковременный выброс ацетилхолина. Позже, после того как иммунная система полностью отреагировала, пучковые клетки размножаются и производят медленный, устойчивый выброс ацетилхолина, достаточный для активации EC-клеток.
«Это объясняет, почему сначала вы чувствуете себя хорошо, но затем начинаете болеть по мере закрепления инфекции», — сказал Джулиус. «Кишечник, по сути, ждет подтверждения того, что угроза реальна и постоянна, прежде чем сообщить мозгу изменить ваше поведение».
Значение за пределами паразитов
Чтобы проверить, имеет ли этот путь значение за пределами лаборатории, исследователи заразили мышей паразитическим червем и отслеживали их потребление пищи. Мыши с нормальной функцией пучковых клеток ели меньше по мере развития инфекции. Мыши, у которых отсутствовал аппарат для выработки ацетилхолина в пучковых клетках, продолжали питаться нормально, подтверждая, что молекулярная цепь управляет поведенческой реакцией. Новые данные могут иметь значение для лечения симптомов паразитарных инфекций.
«Контроль над выходными сигналами пучковых клеток может стать способом контролировать некоторые физиологические реакции, связанные с этими инфекциями», — сказал Локсли, добавив, что исследование также может иметь более широкие последствия.
Пучковые клетки обнаружены по всему телу — не только в кишечнике, но и в дыхательных путях, желчном пузыре и репродуктивном тракте. Нарушения в недавно выявленном пути могут способствовать развитию таких состояний, как синдром раздраженного кишечника, пищевая непереносимость и хронические висцеральные боли.
Работа была проведена в сотрудничестве со Стьюартом Брирли, доктором философии, и его исследовательской группой из Университета Аделаиды в Австралии.
