Как галогены управляют формированием молекулярных изомеров
Химики обнаружили, что присоединением ароматических фрагментов к органическим молекулам можно эффективно управлять с помощью солей, содержащих фтор, хлор или бром. Эти добавки способны изменять как форму образующихся молекул (изомеров), так и скорость протекания химических реакций. Такой точный контроль позволяет целенаправленно получать ценные вещества для фармацевтической и промышленной отраслей. Этот инновационный подход может значительно упростить синтез лекарственных препаратов и разработку новых функциональных материалов. Результаты исследования, поддержанного Российским научным фондом (РНФ), были опубликованы в научном журнале The Journal of Organic Chemistry.
При создании различных химических соединений, включая лекарства, крайне важно, чтобы исходные вещества взаимодействовали строго определенным образом, формируя нужный продукт. Реакция арилирования, то есть присоединение ароматического кольца к органической молекуле, активно применяется в фармацевтике, а также в производстве пестицидов и красителей. Традиционно для осуществления таких превращений используются катализаторы на основе солей тяжелых металлов. Однако применение этих металлов не всегда желательно с экологической точки зрения, и химики стремятся найти более «зеленые» альтернативы.
Например, для арилирования можно использовать йодониевые соли, которые содержат атом йода и не требуют тяжелых металлов. Но у этого метода есть существенный недостаток: йодониевые соли часто приводят к образованию смеси нескольких продуктов (изомеров). Эти изомеры требуют дополнительного дорогостоящего и трудоемкого разделения и очистки. Поэтому ученые находятся в постоянном поиске новых, более селективных методов арилирования.
Именно поэтому ученые из Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ) решили исследовать более легкие аналоги йодониевых солей – хлорониевые и бромониевые соли, в которых место йода занимают хлор или бром соответственно.
Исследователи провели серию модельных реакций арилирования морфолина – соединения, широко используемого в промышленности и органическом синтезе. При добавлении к морфолину только хлорониевой или бромониевой соли, в результате реакции образовывалась смесь двух структурных изомеров, известных как орто- и мета-изомеры. Эти формы отличаются лишь положением морфолина в ароматическом кольце. Примечательно, что орто-изомера в полученной смеси было примерно в три раза больше, чем мета-изомера.
Ситуация изменилась, когда в реакционную смесь дополнительно ввели соль, содержащую фторид-анион. В этом случае соотношение продуктов оказалось прямо противоположным: мета-изомер составил 80%, а орто-изомер — всего 20%. Фторид-анион был выбран из-за его способности значительно перераспределять электронную плотность в реагентах, что критически влияет на их реакционную способность и направление реакции. В то время как фтор оказал столь выраженный эффект, добавки с другими галогенами (бромом и хлором) изменяли пропорции изомеров гораздо слабее, всего на 1–8%.
Помимо контроля над образованием изомеров, химики также обнаружили, что используемые добавки влияют на скорость реакции. В случае с хлорониевой солью, добавки, содержащие хлор, ускоряли процесс на 60%. Однако, при работе с бромониевой солью, любые дополнительные реагенты, напротив, замедляли ее превращения.
Для глубокого понимания этого явления исследователи применили компьютерное моделирование. Оно показало, что галоген-анионы в добавках взаимодействуют с хлором и бромом в хлорониевых и бромониевых солях по-разному. В случае хлорониевой соли это взаимодействие приводит к перераспределению электронной плотности, что облегчает разрыв химических связей и повышает реакционную активность вещества. Для бромониевой соли же перераспределение электронной плотности вызывает противоположный эффект, замедляя реакцию.
«Мы нашли весьма простой и эффективный способ управлять реакцией арилирования, которая имеет огромное значение в фармацевтической и промышленной сфере. Используя обычные фторсодержащие соли, мы можем при комнатной температуре и без применения дорогостоящих металлических катализаторов направлять реакцию таким образом, чтобы получать строго определенный изомер. Это означает, что из одних и тех же исходных веществ мы можем целенаправленно синтезировать либо мета-изомер, либо орто-изомер, просто меняя условия. В долгосрочной перспективе это открывает путь к разработке более эффективных и экологически безопасных методов синтеза самых разнообразных биологически активных молекул», – отметил руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Дмитрий Болотин, доктор химических наук, главный научный сотрудник Института химии СПбГУ.
