Исследователи из Университета ИТМО разработали инновационный алгоритм на базе искусственного интеллекта, предназначенный для идентификации потенциальных антибиотиков. Особенность этих новых соединений заключается в том, что устойчивость к ним у бактерий будет развиваться значительно медленнее. В ходе испытаний алгоритм уже успешно выявил 56 перспективных молекул, которые могут стать основой для создания нового поколения высокоэффективных лекарственных препаратов.
Среди таких препаратов могут быть новые средства, направленные против патогенных штаммов кишечной палочки, известной своей способностью вызывать серьёзные желудочно-кишечные инфекции. В дальнейшем этот алгоритм можно будет адаптировать для поиска лекарств, эффективных против других опасных микроорганизмов, таких как сальмонелла, клебсиелла и менингококк. Детали этого прорывного исследования опубликованы в научном журнале Journal of Chemical Information and Modeling.
Бактериальные инфекции по-прежнему остаются одной из ведущих причин смертности в мире: по данным Global Research on Antimicrobial Resistance, они уносят жизни каждого восьмого человека на планете. Антибиотики, подавляющие рост и размножение микроорганизмов путем воздействия на их белки, произвели настоящую революцию в медицине, превратив многие смертельные заболевания (например, пневмонию, туберкулез и сифилис) в излечимые. Однако со временем эффективность антибиотиков снижается из-за эволюции бактерий и выработки ими устойчивости, известной как антибиотикорезистентность. Для борьбы с этим явлением учёные разрабатывают антибиотики, способные одновременно воздействовать на несколько бактериальных белков, что обеспечивает продолжение их действия, даже если один из белков мутирует.
Поиск новых химических соединений является ключевым этапом в разработке эффективных антибиотиков. Традиционно используется высокопроизводительный скрининг, при котором молекулы из обширных баз данных анализируются на предмет отсутствия токсичности, способности связываться с целевыми белками и возможности лабораторного синтеза. Этот процесс может занимать недели и не всегда приводит к открытию принципиально новых соединений. Внедрение машинного обучения значительно ускоряет этот процесс и позволяет генерировать инновационные молекулы. Однако большинство существующих алгоритмов пока нацелены лишь на один белок-мишень, что зачастую недостаточно для создания антибиотиков с длительной эффективностью и низкой вероятностью развития резистентности.
Специалисты ИТМО представили уникальный алгоритм, способный находить и конструировать соединения, активные сразу против двух белков. С его помощью уже получено 56 новых молекул на основе бензимидазола. Соединения из этого класса известны своей высокой антибактериальной эффективностью, но пока мало представлены в медицинских препаратах. Эти молекулы имеют потенциал стать основой для создания мощных антибиотиков против резистентных штаммов кишечной палочки (Escherichia coli) — бактерии, которая быстро мутирует и легко адаптируется к существующим лекарствам. Патогенные штаммы кишечной палочки вызывают серьёзные заболевания у человека, включая инфекции желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, желчного пузыря, а также раневые инфекции, пневмонию и менингит.
Учёные ИТМО модифицировали алгоритм генерации лекарственных соединений, изначально разработанный Институтом AIRI, специализировав его для антибиотиков. Модель была обучена создавать молекулы, нацеленные на два ключевых белка — ДНК-гиразу А и В, играющие важнейшую роль в размножении и выживании устойчивых грамотрицательных бактерий. Эти бактерии особенно трудно поддаются лечению и могут быть причиной тяжёлых заболеваний. Отличительная особенность нового алгоритма — его способность генерировать молекулы с учётом множества заданных свойств и гарантировать их последующий синтез.
Генеративная модель тщательно отбирает молекулы, анализируя их по таким параметрам, как возможность синтеза, отсутствие токсичности и побочных эффектов, способность к связыванию с целевыми белками, сходство с существующими лекарствами и биологическая активность. Встроенный модуль предсказания активности молекул был протестирован на известных химических соединениях, показав точность в 81%.
Сгенерированные соединения были подвергнуты детальному вычислительному анализу, включая метод пертурбации свободной энергии (Free Energy Perturbation), разработанный совместно с Институтом AIRI. Этот метод позволяет с высокой точностью оценить энергетические различия между молекулами посредством компьютерного моделирования. Анализ показал, что два из найденных соединений демонстрируют более высокую активность, чем новобиоцин — антибиотик, уже присутствующий на рынке.
Следующий важный этап — экспериментальная проверка выявленных соединений в лабораторных условиях.
«Лабораторные исследования позволят экспериментально установить реальную активность полученных соединений. Из большого числа молекул-кандидатов, идентифицированных вычислительными методами, на практике обычно подтверждается эффективность одной-двух. Если результаты покажут высокую эффективность наших соединений, то можно будет подумать о патентовании. В настоящее время мы активно ищем подходящую лабораторию для этих целей», — прокомментировала Анастасия Орлова, инженер Передовой инженерной школы ИТМО и аспирантка, один из авторов работы.
Разработанный алгоритм обладает значительным потенциалом для адаптации к поиску препаратов против других видов бактерий, а также для создания противовирусных и противогрибковых средств. Для этого потребуется сформировать соответствующие базы данных известных лекарственных молекул, разработать и интегрировать новые модели предсказания активности, а затем обучить алгоритм с учетом новых целевых белков. Модель для прогнозирования активности молекул, предназначенная для бензимидазол-основанных антибиотиков, уже доступна химикам в открытом доступе.
