Новые данные МФТИ о повышении злокачественности опухолей и их устойчивости к терапии
Учёные-биофизики из МФТИ выявили, что раковые клетки с высокой метастатической активностью, многократно перемещаясь в условиях ограниченного пространства, которое имитирует окружающую опухоль соединительную ткань, развивают устойчивость к химиотерапии. Впервые было продемонстрировано, что клетки тройного негативного рака молочной железы после подобных миграций становятся значительно агрессивнее и устойчивее к медицинским препаратам.
Данное исследование проведено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №23–24–00601) и Министерства науки и высшего образования РФ (проекты №FSMG-2023–0015 и FSMG-2024–0045).
Опухоли классифицируются на два основных типа. К первому относятся солидные, или `твёрдые` опухоли, чьи клетки формируют плотные скопления, разделённые прослойками соединительной ткани. Второй тип — это новообразования кроветворной и лимфатической систем. В процессе инвазивного роста и метастазирования, наиболее агрессивные раковые клетки выходят за пределы первичной опухоли. Они проникают сквозь микроскопические поры в соединительной ткани, что способствует их дальнейшему распространению по организму. Этот механизм приводит к образованию вторичных опухолей, известных как метастазы, в различных органах. Метастазы являются главной причиной смертности от онкологических заболеваний, составляя около 90% всех летальных исходов.
Как пояснила Маргарита Пустовалова, руководитель лаборатории персонализированной химиолучевой терапии МФТИ, ключевым направлением их работы является исследование того, как внешние механические и биологические факторы влияют на повышение агрессивности опухолевых клеток. Это включает их способность к миграции, метастазированию и развитию лекарственной устойчивости — аспекты, которые представляют значительный интерес для медицины, но остаются недостаточно изученными.
В рамках проведённого исследования специалисты МФТИ анализировали две клеточные линии рака молочной железы человека: MDA-MB-231, обладающую высокой метастатической активностью, и MCF7, характеризующуюся отсутствием метастазирования. Эти подтипы рака имеют различные клинические проявления, а рак молочной железы, в целом, является многообразным заболеванием на молекулярном уровне, что делает его удобной моделью для изучения адаптации опухолевых клеток к механическому воздействию окружающих тканей.
Подобно многим онкологическим заболеваниям, опухоли молочной железы отличаются гетерогенностью клеточного состава, содержащего как быстро мигрирующие клетки (`спринтеры`), так и медленно движущиеся (`стайеры`). Недавние научные работы акцентируют внимание на значимости механических сигналов от окружающих опухоль тканей, влияющих на поведение раковых клеток. В частности, установлено, что перемещение в ограниченных условиях изменяет биофизические характеристики и поведенческие реакции опухолевых клеток. Тем не менее, долгосрочное влияние многократных циклов такой миграции на клетки `спринтеры` и `стайеры` до сих пор оставалось недостаточно исследованным.
Маргарита Пустовалова также отметила, что опухолевая среда обычно отличается повышенной жёсткостью по сравнению с нормальными тканями. В условиях этой жёсткости в раковых клетках происходит изменение генной экспрессии, и они становятся более `пластичными`. Это свойство позволяет им проникать через узкие пространства, такие как межклеточные промежутки и поры соединительной ткани. Эти `пластичные` клетки, называемые `спринтерами`, проявляют высокую активность и успешно преодолевают стенки кровеносных сосудов, окружающих опухоль, способствуя распространению и росту метастазов в удалённых органах.
Иллюстративное изображение. Источник: BioloGPT
Исследователи также изучили ключевой процесс в развитии рака и метастазировании — эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) опухолевых клеток. В ходе ЭМП раковые клетки утрачивают свои первоначальные эпителиальные характеристики и приобретают злокачественные свойства, присущие мезенхимальным клеткам, включая усиленную способность к миграции. Приобретение черт стволовых клеток дополнительно повышает их резистентность к лекарственным препаратам. Мониторинг изменений в маркерах этого перехода и наличие стволовых клеток может служить индикатором изменения чувствительности опухолевых клеток к терапии.
Как отметил Сергей Леонов, старший научный сотрудник лаборатории персонализированной химиолучевой терапии МФТИ, команда молодых учёных их лаборатории установила, что обе исследованные клеточные линии, прошедшие многократную миграцию в стеснённых условиях, демонстрировали значительно большую способность к образованию новых клеточных колоний, способных к самовоспроизводству (см. Рисунок 1). При этом только высокометастатические клетки-«спринтеры» рака молочной железы приобретали дополнительные свойства стволовых клеток, включая признаки гибридного эпителиально-мезенхимального перехода, и развивали устойчивость к химиотерапевтическому препарату цисплатину.
Примечательно, что такое поведение характерно не только для клеток рака молочной железы: наши недавние публикации показывают, что высокометастатические клетки немелкоклеточного рака лёгкого, подвергшиеся аналогичному воздействию, также приобретают схожие свойства, независимо от их изначальной чувствительности к радио- или химиотерапии. Более того, молодым исследователям удалось выяснить, что высокометастатические клетки, выжившие после протонного облучения, в условиях жёсткого микроокружения проявляют усиленную склонность к метастазированию по сравнению с теми же клетками в менее жёстких условиях.
Согласно Леонову, полученные результаты позволяют выдвинуть клинически значимую гипотезу: воздействие, направленное на уменьшение жёсткости опухолевой ткани и её микроокружения, в сочетании с лучевой или химиотерапией, может стать эффективным терапевтическим методом. Такой подход способен снизить риск развития метастазов у пациентов после лечения. Однако для окончательного подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования на современных моделях in vivo, разработанных в лаборатории.
Рисунок 1. Клоногенный анализ. Изображение демонстрирует эффективность образования колоний (PE, %) для клеточных линий MDA-MB-231 и MCF7 до (P, исходные клетки) и после (CM, клетки после миграции) воздействия ограниченным пространством. Также представлены репрезентативные снимки колоний клеток MDA-MB-231 и MCF7, окрашенных по Гимзе. Данные отражают средние значения с учётом стандартной ошибки среднего (SEM) по трём независимым экспериментам. Источник: Scientific Reports.
В завершение Маргарита Пустовалова подчеркнула, что в ходе анализа клинических образцов выявлена взаимосвязь: опухоли с ненарушенным и достаточно толстым внешним контуром давали наибольшие метастазы. Это означает, что под воздействием такой внешней `оболочки`, формирующейся в опухоли, её клетки становятся более агрессивными. С этой перспективы, их работа приобретает и прогностическое значение. Исследуя образцы пациентов, учёные потенциально смогут предсказывать дальнейшее развитие заболевания. Кроме того, данный подход позволит определять лекарственную устойчивость конкретных популяций опухолевых клеток, что облегчит индивидуальный подбор терапии для каждого пациента на основе анализа биоптата и оценки чувствительности или резистентности его клеток к лечению.
Таким образом, данное исследование значительно расширяет наше понимание адаптационных механизмов, способствующих метастазированию и развитию лекарственной устойчивости при раке молочной железы. Полученные результаты подчёркивают острую необходимость внедрения персонализированных стратегий в онкологической терапии, учитывающих уникальные реакции различных подтипов раковых клеток на физические воздействия их микроокружения.
