Наука на смену грубой силе

Ученые Сеченовского университета и их коллеги из Новосибирского НИИ фундаментальной и клинической иммунологии совершили важное открытие. Они установили, что у людей, страдающих ревматоидным артритом, некоторые иммунные клетки, в частности дендритные, реагируют на основной воспалительный белок TNF-альфа иначе, чем у здоровых. Это исследование, проведенное в рамках программы «Приоритет 2030», открывает новые горизонты в понимании болезни и опубликовано в престижном International Journal of Molecular Sciences.

Ревматоидный артрит — это хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система ошибочно атакует суставы человека. Ключевую роль в развитии воспаления играет цитокин TNF-альфа, и многие современные лекарства нацелены именно на него. Проблема в том, что эти препараты действуют системно, подавляя активность TNF-альфа во всем организме. Это может приводить к нежелательным побочным эффектам, поскольку цитокин выполняет множество важных функций.

В основе исследования лежит инновационный метод — мультиомный анализ единичных клеток. Он позволяет ученым одновременно анализировать активность генов и количество белковых рецепторов на поверхности *каждой отдельной клетке*. Этот высокоточный подход дает возможность понять, почему различные типы клеток по-разному реагируют на один и тот же сигнал (например, на белок TNF), учитывая их тип, набор рецепторов и текущее состояние (например, воспаление).

Результаты показали, что дендритные клетки у пациентов с ревматоидным артритом обладают усиленной чувствительностью к TNF. У них активировались гены, отвечающие за воспаление, миграцию и стимуляцию других иммунных клеток. У здоровых людей подобных реакций практически не было. Также были обнаружены различия в экспрессии рецепторов к TNF, что, вероятно, и влияет на интенсивность и характер реакции клеток.

Благодаря мультиомному анализу, исследователи смогли установить взаимосвязь между этими параметрами, что является шагом к созданию сложной модели клеточного ответа на цитокины. Это открывает путь для разработки принципиально новых противовоспалительных препаратов. В отличие от современных системных анти-TNF средств, новое поколение лекарств будет действовать адресно, точечно регулируя чувствительность определенных клеток в конкретных тканях. Такой подход обещает сделать лечение аутоиммунных заболеваний гораздо более эффективным и безопасным.

Алина Альшевская, старший научный сотрудник лаборатории иммунной инженерии Сеченовского университета:

— Расскажите простыми словами, в чем главное открытие вашей работы? Почему оно важно для понимания ревматоидного артрита?

— Наше ключевое открытие заключается в том, что мы нашли способ избирательно воздействовать на конкретные иммунные клетки, не подавляя при этом всю иммунную систему. При ревматоидном артрите иммунитет атакует собственные ткани. Существующие методы лечения часто снижают общий иммунный ответ, вызывая побочные эффекты. Мы же выявили механизм, который позволяет “перенастроить” только те клетки, что участвуют в патологическом воспалении. Это открывает возможность для точечной терапии, сохраняющей естественную защиту организма.

— Почему именно мультиомный анализ единичных клеток позволил сделать это открытие? Чем этот метод принципиально лучше предыдущих?

— Мультиомный анализ единичных клеток — это революционный метод. Если раньше мы изучали усредненные показатели по всей клеточной популяции, то теперь можем детально рассмотреть каждую отдельную клетку: ее активные гены, состояние и функции. Это можно сравнить с тем, как если бы вместо общей температуры по больнице мы могли бы узнать самочувствие каждого пациента индивидуально. Такой уровень детализации показал, что даже клетки одного типа могут по-разному реагировать на сигналы, что и привело нас к открытию.

— Почему вы сосредоточились на дендритных клетках? Как их поведение дирижирует всем воспалением?

— Мы сфокусировались на дендритных клетках, поскольку наше исследование показало их особую чувствительность к цитокину TNF. Эти клетки играют критически важную роль в иммунной регуляции: они не только воспринимают сигналы, но и передают информацию другим иммунным элементам, запуская или подавляя воспаление. Мы искали компоненты иммунной системы, которые активно участвуют в патологии и при этом могут быть мишенью для точечного воздействия. Дендритные клетки идеально подошли под эти критерии.

— Можете объяснить на простой аналогии, как работает ваш метод?

— Представьте иммунную систему как оркестр, а цитокин TNF — как дирижера. В норме дирижер задает ритм, и все музыканты играют слаженно. При воспалении же возникает диссонанс: музыканты играют хаотично. Раньше мы слышали лишь общий шум, не понимая, кто именно фальшивит. Наш метод позволяет “подойти” к каждому “музыканту” (клетке), чтобы понять, как он воспринимает сигналы дирижера и почему играет “неправильно”. Так мы выяснили, что проблема не всегда в самом дирижере, а в том, как отдельные “музыканты” воспринимают его указания.

— В чем конкретно выражается повышенная чувствительность клеток к TNF? Это похоже на то, что у них «громче» настроена антенна для приема воспалительных сигналов?

— В некотором смысле, да. Рецепторы к TNF на поверхности клеток можно сравнить с антеннами, улавливающими сигналы. Мы выяснили, что клеточная чувствительность зависит от количества этих рецепторов. Если их мало, клетка может не “услышать” сигнал. Но если рецепторов достаточно, клетка не просто реагирует, а может кардинально изменить свое поведение — например, вместо размножения запустить программу запрограммированной гибели. То есть, речь идет не столько о “громкости” приема, сколько о достижении определенного “порога”, после которого клетка переключается на другой режим работы.

— В чем главный недостаток современных лекарств против TNF и как ваше исследование предлагает его решить?

— Главный недостаток современных препаратов против TNF — их системное действие. Они блокируют цитокин по всему организму, что, хотя и снижает воспаление, ослабляет естественную иммунную защиту. Это делает организм уязвимым перед инфекциями и нарушает другие важные процессы. Наше исследование предлагает перейти от “ковровой бомбардировки” к “точечному удару”: вместо блокирования самого сигнала TNF, мы предлагаем научить клетки иначе на него реагировать. Это позволит сохранить полезные аспекты воспалительного ответа, одновременно купируя его патологическую составляющую.

— Как на основе этого открытия можно представить себе лекарство будущего? Что оно будет делать: не блокировать цитокин, а «перенастраивать» клетки?

— Да, именно так. Лекарство будущего, основанное на нашем открытии, не будет просто блокировать TNF. Его задачей станет “перенастройка” иммунных клеток, например, через генную или эпигенетическую терапию. Цель — добиться того, чтобы при получении сигнала клетки не запускали разрушительное воспаление, а реагировали адекватно. Это подобно тому, как “фальшивящая” клетка после такой “перенастройки” начинает играть в гармонии. Это качественно новый уровень контроля над иммунной системой.

— Насколько долог путь от этого открытия до создания реального лекарства? Каковы следующие шаги?

— К сожалению, путь от научного открытия до готового лекарства, как правило, долог. Мы подтвердили принципиальную работоспособность нашего подхода, но теперь предстоит найти безопасные и эффективные методы доставки и воздействия на целевые клетки в организме. Следующие этапы включают доклинические испытания на моделях заболеваний, разработку систем доставки (например, с использованием антител или наночастиц) и, наконец, клинические исследования. Весь процесс до появления препарата на рынке может занять около десяти лет.

— Можно ли применить этот подход к лечению других болезней — например, псориаза или болезни Крона?

— Безусловно, да. Этот подход универсален и может быть применен ко всем заболеваниям, в основе которых лежит нарушение работы иммунной системы. К ним относятся псориаз, болезнь Крона, рассеянный склероз и многие другие аутоиммунные и хронические воспалительные состояния. В настоящее время мы сосредоточены на ревматоидном артрите, но потенциал концепции гораздо шире.

— Как сотрудничество между Москвой и Новосибирском помогло реализовать этот проект?

— Сотрудничество между нашими командами было ключевым. Новосибирские коллеги обладают глубокой экспертизой и значительным опытом в мультиомном анализе единичных клеток. Московская команда, в свою очередь, сконцентрировалась на биологической интерпретации полученных данных: мы выдвигали гипотезы, анализировали связь выявленных механизмов с развитием ревматоидного артрита и интегрировали эти результаты в общий контекст иммунологии. Кроме того, мы координировали проект и привлекали к работе студентов и аспирантов. Этот проект стал возможен благодаря гранту РНФ, объединившему наши усилия. Без такого взаимодополняющего сотрудничества достичь столь значимых результатов было бы невозможно, что делает его ярким примером успешной интеграции российских научных центров.