Ежегодно 22 июля отмечается Всемирный день мозга, инициатива Всемирной федерации неврологии, призванная привлечь внимание к серьезным заболеваниям головного мозга и распространить знания о его работе. Нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, представляют собой одну из наиболее острых медицинских проблем нашего времени.
Однако научный прогресс не стоит на месте. Исследователи Сеченовского университета активно изучают механизмы защиты нервных клеток, в частности, фокусируясь на белках теплового шока HSP70. О том, как HSP70 может замедлять нейродегенеративные процессы, какие возможности открывает его применение и как научные достижения способны продлить период активной работы мозга на десятилетия, рассказал Геннадий Пьявченко, кандидат медицинских наук, доцент кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского Сеченовского университета.
Вопрос: Какие ключевые проблемы, связанные со здоровьем мозга, сегодня, по вашему мнению, нуждаются в наибольшем внимании со стороны общества и научного сообщества? И как вы оцениваете нынешнее состояние стратегий нейропротекции в неврологии, наблюдаются ли в этой сфере значимые прорывы?
Ответ: В мире существует множество заболеваний нервной системы, как редких, так и широко распространённых. С ростом продолжительности жизни особенно остро встаёт проблема нейродегенеративных заболеваний. Главная сложность нейродегенерации — это преждевременное старение и гибель нейронов при различных патологиях, что существенно ухудшает качество жизни в старости и сокращает период продуктивной деятельности. Нейропротекция — это многогранная область, которая в рамках персонализированной медицины во многом зависит от индивидуальных рисков пациента. Хотя нейропротективное направление активно развивается, большинство значимых открытий впереди, поскольку многие молекулярные механизмы стали понятны лишь в последние десятилетия. Однако есть все основания полагать, что прорывы неизбежны, и, возможно, одним из них станет применение белков теплового шока для предотвращения накопления вредных белковых структур в нервных клетках.
Вопрос: Ваша исследовательская группа изучала воздействие белков теплового шока HSP70 на мозг при таких заболеваниях, как ишемический инсульт и нейродегенерация при БАС. Чем обусловлен ваш особый интерес именно к HSP70?
Ответ: Белки теплового шока семейства HSP70 являются ключевыми молекулярными шаперонами, отвечающими за правильное распределение и своевременное удаление поврежденных белковых структур внутри клеток. В нейронах особую важность имеют HSP70 и HSP90. Мы сфокусировали наше внимание на HSP70, поскольку они изучены в меньшей степени.
Вопрос: Каковы молекулярные механизмы, лежащие в основе нейропротективного действия HSP70?
Ответ: HSP70 задействованы во множестве молекулярных процессов, напрямую влияющих на жизнеспособность нейронов. Многие из этих механизмов ещё изучаются, но некоторые уже хорошо известны. Например, белковые молекулы обладают сложной трёхмерной структурой, и HSP70 помогают им правильно сворачиваться, защищая от внешних воздействий, что критически важно на этапе формирования новой белковой молекулы. Кроме того, HSP70 оперативно маркируют повреждённые белки специальными сигналами, что позволяет клетке утилизировать их прямо в цитоплазме через процесс, называемый протеасомной деградацией. Если протеасомная деградация невозможна, HSP70 могут направить повреждённые белки на уничтожение в лизосомах, которые функционируют как клеточные «заводы» по переработке отходов. Также HSP70 регулируют воспалительные реакции и предотвращают запрограммированную гибель клеток.
Вопрос: В рамках ваших экспериментов на трансгенных мышах с моделью бокового амиотрофического склероза (БАС) вы обнаружили повышенную экспрессию HSP70 в структурах лимбической системы. Что означают эти результаты и как этот процесс влияет на организм?
Ответ: Мы работали с мышами, у которых искусственно поддерживался высокий уровень HSP70 в клетках. Этих животных скрещивали с мышами, у которых была смоделирована тяжёлая форма бокового амиотрофического склероза (БАС), известная по примеру Стивена Хокинга. Полученное потомство страдало FUS-вариантом БАС, но при этом имело повышенный уровень HSP70. У этих мышей наблюдались менее выраженные симптомы заболевания, а их нейроны и сами животные демонстрировали лучшую выживаемость. Мы обнаружили нейропротективный эффект не только в лимбической системе, но также в коре больших полушарий и спинном мозге. Это свидетельствует о том, что высокие концентрации HSP70 эффективно замедляют прогрессирование FUS-варианта БАС, что подтверждает результаты предыдущих исследований in vitro на живых млекопитающих.
Вопрос: Исследования роли HSP70 проводились в течение нескольких лет. Каковы были основные результаты, и были ли среди них неожиданные открытия?
Ответ: Главным достижением стало подтверждение того, что одновременное присутствие патологических белков FUS и белков теплового шока HSP70 (в частности, HSPA1A) значительно улучшает выживаемость нейронов и общую продолжительность жизни. Нас удивило, насколько ярко выражен этот эффект в нейронах и как сильно он влияет на продолжительность жизни животных, ведь не всегда теоретические предположения подтверждаются на практике. Хотя мы не единственные, кто занимается этой темой в России и за рубежом, наш коллектив за последние три года добился значительных успехов в этой области. Мы рады, что наши многочисленные публикации за это время вызвали большой интерес и активно цитируются учёными по всему миру. Это показывает востребованность наших результатов, и мы уверены, что они приближают нас к конечной цели — разработке потенциальных нейропротективных препаратов.
Вопрос: Почему изучение лимбической системы так важно? Как она связана с нейродегенеративными процессами и поведением?
Ответ: Лимбическая система – это общее понятие, обозначающее совокупность мозговых структур, расположенных в разных его отделах и отвечающих, упрощённо говоря, за эмоции. Как я уже упоминал, обнаруженные нами изменения касаются не только лимбической системы. Тем не менее, её изучение имеет особое значение, так как именно функции нейронов лимбической системы тесно связаны как с развитием многих нейродегенеративных (часто возрастных) заболеваний нервной системы, так и с целым рядом психических расстройств, включая депрессивные и маниакальные состояния, борьба с которыми остаётся весьма актуальной.
Вопрос: Вы уже публиковали данные о безопасности введения рекомбинантного HSP70 мышам. Существуют ли предпосылки для клинического применения этого метода при нейродегенеративных заболеваниях? Возможно ли создание препаратов на основе HSP70? Какие препятствия стоят на пути от лабораторной модели к клиническому использованию?
Ответ: Мы действительно исследовали, какие последствия может вызвать повышение уровня HSP70 само по себе, прежде чем применять его к животным с модельными патологиями, такими как боковой амиотрофический склероз. Мы изучили потенциальные эффекты и пришли к выводу, что существенных структурных изменений в организме при увеличении концентрации HSP70 не происходит. Однако на пути внедрения HSP70 в клиническую практику есть несколько сложностей. Самая очевидная — это их широкое участие во множестве клеточных взаимодействий, что иногда может привести к непредсказуемым последствиям, подобно «разрубанию гордиева узла». Например, в случае онкологических заболеваний опухоли могут использовать защитную функцию HSP70 для предотвращения клеточной гибели, что делает это полезное свойство потенциально опасным. Наша основная задача — найти способы активации желаемых эффектов HSP70, сводя к минимуму любые нежелательные побочные реакции.
Вопрос: Какие заболевания или состояния могут стать потенциальными мишенями для терапии на основе HSP70? Речь идёт об ишемическом инсульте, черепно-мозговых травмах или чём-то ещё?
Ответ: Потенциальными целями могут быть практически любые состояния, характеризующиеся появлением неправильно свёрнутых белков в клетках. Это особенно значимо для клеток с длительным сроком жизни. В то время как быстро обновляющиеся клетки (например, в кишечнике или коже) организм может легко заменить, с такими органами, как сердце и мозг, это невозможно. Мы не можем остановить сердце для замены клеток, а мозг и подавно. Каждый нейрон уникален, поскольку он интегрирован в сложные нейронные сети. Представьте, что на место опытного специалиста приходит стажёр — его нужно долго обучать, даже если он очень способный. Но клетки, в отличие от людей, не передают опыт друг другу. Именно поэтому сохранение таких клеток, как нейроны и кардиомиоциты, является критически важным.
Вопрос: Как изменится наше понимание нейродегенеративных заболеваний через десять лет, если развитие исследований пойдёт по намеченному вами пути?
Ответ: Есть большая надежда, что текущие исследования, как в России, так и за рубежом, позволят найти практические решения для увеличения периода продуктивной зрелости мозга примерно на десятилетие. Медицина активно развивается в этом направлении, и я уверен, что результаты этой работы будут заметны на практике.
