Мутации в гене CREBBP как ключ к прогнозу и персонализированному лечению
Исследователи из Национального медицинского исследовательского центра гематологии Минздрава России выявили, что специфические мутации в определенной области белка CREBBP могут служить индикатором агрессивности фолликулярной лимфомы, одного из наиболее распространенных онкологических заболеваний лимфатической системы.
Результаты данного исследования, озаглавленного «Миссенс-мутации в KAT-домене гена CREBBP у пациентов с фолликулярной лимфомой: значение для дифференциальной диагностики и прогноза», были опубликованы в престижном международном рецензируемом журнале International Journal of Molecular Sciences. Эта работа отечественных ученых открывает новые горизонты для разработки индивидуализированных стратегий лечения.
Ученые представили ключевые выводы своего исследования, направленного на обнаружение генетических модификаций, имеющих важное клиническое значение для персонализированного определения рисков и подбора оптимальной терапии.
Фолликулярная лимфома занимает лидирующие позиции среди неходжкинских лимфом. Ее клиническая картина весьма разнообразна: от медленно развивающихся форм до быстрого прогрессирования и трансформации, что ухудшает прогноз. Ген CREBBP является частой мишенью для мутаций при этом заболевании, причем генетические изменения возникают уже на стадии клеток-предшественников.
Как правило, фолликулярная лимфома диагностируется у большинства больных на поздних стадиях (III–IV), тогда как локализованные формы (I–II стадии) встречаются лишь у 10–15% пациентов. При этом локализованные формы успешно поддаются лечению местными методами в 45–65% случаев. Запущенные стадии заболевания часто сопровождаются многочисленными рецидивами и традиционно считаются неизлечимыми. Примерно каждый пятый пациент на поздней стадии сталкивается с ранним рецидивом в течение 24 месяцев после стартового курса терапии. Ранее считалось, что любой ранний рецидив несет неблагоприятный прогноз, однако современные исследования выявили неоднородность этой группы. Пациенты с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев (POD12) и те, у кого рецидивы или гистологическая трансформация развиваются в течение 24 месяцев (POD24), относятся к категории крайне высокого риска.
Как правило, такие пациенты демонстрируют резистентность к доступным терапевтическим подходам, и их прогноз крайне неблагоприятен, часто приводя к летальному исходу в течение года после установления диагноза. В то же время, показатели выживаемости пациентов с POD24, у которых не происходит прогрессии или трансформации, сопоставимы с общей выживаемостью при фолликулярной лимфоме. В свете этого, определение прогностических маркеров, способных предсказывать риск POD12 и POD24, становится приоритетной задачей для современной гематологии.
Ген CREBBP играет ключевую роль в организме, регулируя активность других генов. Он кодирует белок, который участвует в фундаментальных процессах, таких как клеточный рост, развитие и даже когнитивные функции, включая память. KAT-домен (или ката-домен) — это функциональная часть белка CREBBP, действующая как молекулярный «переключатель» для генов. Она модифицирует гистоновые белки, добавляя к ним ацетильные группы, что приводит к усилению генной экспрессии. Мутации в гене CREBBP ассоциированы с развитием ряда серьезных патологий. Среди них синдром Рубинштейна—Тейби, проявляющийся выраженной задержкой развития и характерными чертами лица. Кроме того, дисфункции этого гена повышают вероятность развития определенных онкологических заболеваний, включая лейкемии и лимфомы. Мутации CREBBP также могут приводить к различным нарушениям нервной системы и значительным проблемам с памятью. Таким образом, CREBBP можно представить как главный «регулировщик» генной активности, а его ката-домен — как основной «инструмент» для активации необходимых генов.
В представленной публикации изложены результаты молекулярно-генетического исследования образцов, полученных от пациентов с различными стадиями фолликулярной лимфомы, включая случаи без транслокации t(14;18), при которой не происходит обмена участками хромосом и перемещения онкогена. Также была изучена прогностическая ценность мутаций в гене CREBBP в контексте различных подходов к лечению: интенсивной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и стандартных протоколов химиотерапии.
Исследование показало, что наличие единственной миссенс-мутации в KAT-домене CREBBP коррелирует с существенно меньшим числом ранних нежелательных явлений, связанных с лимфомой, и улучшенными показателями долгосрочной выживаемости, независимо от применяемого лечебного протокола. В то же время, у пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых отсутствовала миссенс-мутация в KAT-домене или присутствовали множественные мутации в гене CREBBP, отмечались сниженная общая и безрецидивная выживаемость, а также более высокая частота раннего прогрессирования и гистологической трансформации.
Авторы исследования подчеркивают: «Среди пациентов с фолликулярной лимфомой (FL) стадий 1–3B с транслокацией t(14;18), не имеющих единичной миссенс-мутации в KAT-домене, высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток привела к более высоким показателям выживаемости и снижению частоты трансформации и раннего прогрессирования по сравнению со стандартными методами. Примечательно, что ни у одного пациента с FL стадий 3A–3B с отрицательным (14;18) статусом мы не выявили миссенс-мутации в KAT-домене гена CREBBP. Эти данные позволяют предположить, что одна миссенс-мутация в гене CREBBP может служить маркером, отличающим 14;18-положительную фолликулярную лимфому с благоприятным исходом от форм с повышенным риском. Более того, FL стадий 3A–3B с отрицательным (14;18) статусом, возможно, является отдельным подтипом заболевания, отличающимся от классической фолликулярной лимфомы своей биологией и патогенезом».
Идентификация единичных миссенс-мутаций в KAT-домене гена CREBBP представляет собой ценный прогностический маркер для пациентов с традиционной формой фолликулярной лимфомы. Исследователи предполагают, что пациенты с фолликулярной лимфомой, имеющие (14:18)-положительный статус, но без такой мутации в KAT-домене, могут быть кандидатами для агрессивной первоначальной терапии, включающей высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток, CAR-T-терапию или применение биспецифических антител. Ученые также убеждены, что фолликулярная лимфома с 3A–3B (14:18)-отрицательным статусом следует рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу, отличающуюся от классического варианта как по клиническому течению, так и по молекулярно-генетическим особенностям, в том числе по спектру мутаций в гене CREBBP.
