Исследователи из Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (Казанский научный центр РАН) совершили прорыв в медицинской химии. Им удалось синтезировать новый класс соединений, которые обладают впечатляющей двойной активностью: они эффективно уничтожают различные типы раковых клеток и борются с опасными бактериями, включая штаммы, устойчивые к существующим антибиотикам.
От природных аналогов к «умным боеголовкам»
Вдохновением для работы послужили природные вещества, содержащие ацетиленовые (тройные) углерод-углеродные связи. Такие соединения, хотя и встречаются в крайне малых количествах (например, в морских губках и грибах), давно известны своими противоопухолевыми и противовирусными свойствами.
Химики взяли за основу базовые нуклеиновые основания — урацил и тимин, которые сами по себе не обладают токсичностью по отношению к опухолям. Ключевая идея заключалась в присоединении к ним ацетиленового фрагмента, что превратило относительно безобидные молекулы в потенциально эффективные терапевтические агенты.
Точечная доставка: прицел на митохондрии
Для обеспечения адресного воздействия ученые разработали систему доставки. К модифицированным нуклеотидам через специальный связующий «мостик» был присоединен липофильный катион трифенилфосфония (ТФФ). Это вещество действует как «наводчик»: раковые клетки, в отличие от здоровых, имеют сильно гиперполяризованные митохондриальные мембраны, и катион ТФФ обеспечивает накопление всей конструкции именно внутри митохондрий опухолевых клеток.
Впечатляющие результаты: селективность и эффективность против рака
Лабораторные испытания новых конъюгатов на девяти линиях человеческих раковых клеток (включая карциному простаты PC-3 и рак молочной железы MCF-7) показали высокую эффективность.
Значения IC50 (концентрации, подавляющей рост 50% клеток) составили от 0,1 до 7,3 мкМ, что сравнимо с показателями лучших современных химиотерапевтических агентов. При этом молекулы продемонстрировали рекордный индекс селективности: они в сотни раз опаснее для раковых клеток, чем для здоровых, превосходя по этому параметру широко используемый препарат доксорубицин. Это открывает путь к созданию таргетной терапии с минимальным ущербом для организма. Ученые подтвердили, что соединения запускают программируемую гибель раковых клеток (апоптоз) через митохондриальный механизм.
Прорыв в борьбе с супербактериями и биопленками
Крайне важным стало открытие мощной антибактериальной активности этих же соединений. Они эффективно подавляют рост грамположительных бактерий, включая смертельно опасный метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), а также Bacillus cereus и Enterococcus faecalis, при очень низких минимальных подавляющих концентрациях (МПК) — 0,2–0,9 мкМ.
Наиболее значимый результат заключается в их способности на 80–100% ингибировать образование биопленок S. aureus и разрушать уже сформированные сообщества бактерий. Биопленки являются главной причиной хронических инфекций и устойчивости к антибиотикам. Некоторые из новых молекул также проявили активность против патогенного грибка Candida albicans.
Значение открытия и перспективы
Разработка казанских химиков открывает путь к созданию принципиально новых классов лекарственных средств. Высокоселективные препараты на основе этих конъюгатов могут стать основой для таргетной терапии рака с уменьшенными побочными эффектами. В области борьбы с инфекциями — это критически важный шаг к антибиотикам нового поколения, способным преодолевать резистентность и уничтожать биопленки.
Уникальная двойная активность делает эти молекулы перспективными кандидатами для комбинированной терапии, особенно для онкологических пациентов, чей ослабленный иммунитет часто сопровождается инфекционными осложнениями.
Работа, поддержанная Министерством науки и высшего образования РФ, в настоящее время переходит к следующему этапу — доклиническим исследованиям на животных (in vivo), где будет изучена безопасность и эффективность наиболее многообещающих кандидатов.
Комментарии исследователя
Ольга Андреева, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИОФХ РАН, ответила на вопросы об исследовании:
— Вы изначально рассчитывали получить соединение с двойным действием против рака и бактерий или это оказалось неожиданным, но счастливым открытием?
— Целью нашей работы является создание новых высокоэффективных терапевтических агентов. У полученных неизвестных ранее соединений проверяется как цитотоксичность в отношении раковых клеток человека, так и антимикробная активность. Оба вида активности у одной молекулы встречаются нечасто, и это бывает трудно предсказать.
— Что важнее для потенциального лекарства — высокая токсичность для опухолей или его безопасность для здоровых клеток?
— Безопасность является обязательным и необходимым условием для потенциального лекарства.
— Какое соединение из синтезированных вы считаете самым перспективным?
— Нами выявлены несколько самых эффективных соединений. Следующий шаг — сделать их действие более прицельным, то есть усилить воздействие на болезнь, минимизировав вред для организма. Только после этого можно будет двигаться дальше к созданию лекарства.
